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L’immunoterapia porta ancora una volta buone notizie, e questa volta coinvolge tutti i pazienti con cancro del polmone non a piccole cellule (NSCLC), anche quelli con sottotipo squamoso. In Cina avevano già confermato che l’aggiunta di Sugemalimab (un nuovo immunoterapico inibitore di PD-1) alla chemioterapia è superiore a quest’ultima, da sola, nel trattamento del NSCLC metastatico. Questo nuovo studio ha dimostrato che tale combinazione è vantaggiosa per i pazienti con NSCLC metastatico, sia di tipo squamoso che non squamoso, e siamo lieti di segnalare che l’analisi finale dei risultati  evidenzia un significativo miglioramento della sopravvivenza libera da malattia, con rischio di progressione della malattia o morte ridotto del 52%.

Di seguito la traduzione dell’abstract tratto dall’ autorevole Lancet Oncology: https://www.thelancet.com/article/S1470-2045(21)00650-1/fulltext.

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Sugemalimab versus placebo, in combinazione con chemioterapia a base di platino, come trattamento di prima linea del carcinoma polmonare non a piccole cellule metastatico (GEMSTONE-302): analisi intermedie e finali di uno studio clinico di fase 3, randomizzato e in doppio cieco

Premessa 

L’inibitore PD-1 in aggiunta alla chemioterapia ha dimostrato di essere un efficace trattamento di prima linea per i pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule metastatico (NSCLC). Tuttavia, non c’erano prove solide che mostrassero che un inibitore PD-L1 + chemioterapia rechi beneficio a pazienti con NSCLC, sia squamoso che non squamoso. Lo studio GEMSTONE-302 mira a valutare l’efficacia e la sicurezza di un inibitore PD-L1, Sugemalimab + la chemioterapia per i pazienti con NSCLC metastatico, squamoso e non squamoso.

Metodi

Questo studio randomizzato, in doppio cieco, di fase 3 è stato condotto in 35 ospedali e centri di ricerca accademici in Cina. I pazienti eleggibili avevano un’età compresa tra 18 e 75 anni, avevano un NSCLC in stadio IV confermato istologicamente o citologicamente, di tipo squamoso o non squamoso, senza note mutazioni di EGFR, fusioni di ALK, ROS1 o RET, nessun precedente trattamento sistemico per la malattia metastatica e un performance status, classificato secondo il Gruppo Cooperativo di Oncologia Orientale (ECOG) di 0 o 1.   I pazienti sono stati assegnati in modo casuale (2:1) a ricevere Sugemalimab (1200 mg, per via endovenosa, ogni 3 settimane) più chemioterapia a base di platino (carboplatino [area sotto la curva (AUC) 5 mg/ mL al min, per via endovenosa] e paclitaxel [175 mg/m2, per via endovenosa]) per un NSCLC squamoso, o carboplatino (AUC 5 mg/mL per min, per via endovenosa) e pemetrexed (500 mg/m2, per via endovenosa) per NSCLC non squamoso (gruppo Sugemalimab) o placebo più gli stessi regimi chemioterapici a base di platino per un NSCLC squamoso o non squamoso come nel gruppo sugemalimab (gruppo placebo) per un massimo di quattro cicli.  Il tutto era seguito da terapia di mantenimento con Sugemalimab o placebo per  un NSCLC squamoso e Sugemalimab (500 mg/m2 per via endovenosa) o placebo più pemetrexed, per un NSCLC non squamoso. La randomizzazione è stata effettuata da un sistema interattivo di risposta vocale-web tramite blocchi permutati (la dimensione del blocco era una combinazione di tre e sei con un ordine casuale all’interno di ogni strato) e stratificata per performance status ECOG, espressione PD-L1 e patologia tumorale. Gli sperimentatori, i pazienti e lo sponsor non erano al corrente dell’assegnazione del trattamento. L’endpoint primario era la sopravvivenza libera da progressione valutata dallo sperimentatore nella popolazione, sulla base del principio “intent-to-treat“. La sicurezza è stata analizzata in tutti i pazienti che hanno ricevuto almeno una dose di trattamento. I risultati riportati provengono da un’analisi ad interim pre-specificata (ovvero, quando lo studio ha raggiunto l’endpoint primario) e da un’analisi aggiornata (analisi finale pre-specificata per la sopravvivenza libera da progressione) con un follow-up più lungo. Questo studio è registrato su ClinicalTrials.gov (NCT03789604), ed è chiuso a nuovi partecipanti. Il follow-up è ancora in corso.

Risultati

Tra il 13 dicembre 2018 e il 15 maggio 2020, 846 pazienti sono stati valutati per l’idoneità; 367 non erano idonei e i restanti 479 pazienti sono stati assegnati in modo casuale al gruppo Sugemalimab (n=320) o al gruppo placebo (n=159). All’analisi ad interim pianificata (data limite 8 giugno 2020; follow-up mediano 8·6 mesi [IQR 6·1–11·4]), GEMSTONE-302 ha raggiunto il suo endpoint primario, con una sopravvivenza libera da progressione significativamente più lunga nel gruppo Sugemalimab rispetto al gruppo placebo (mediana 7·8 mesi [95% CI 6·9–9·0] vs 4·9 mesi [4·7–5·0]; rapporto di rischio stratificato [HR] 0·50 [ 95% CI 0·39–0·64], p<0·0001]). All’analisi finale (15 marzo 2021) con un follow-up mediano di 17·8 mesi (IQR 15·1–20·9), il miglioramento della sopravvivenza libera da progressione è stato mantenuto (mediana 9·0 mesi [95% CI 7·4–10·8] vs 4·9 mesi [4·8–5·1]; HR stratificato 0·48 [95% CI 0·39–0·60], p<0·0001). Gli eventi avversi più comuni di grado 3 o 4 correlati al trattamento sono stati diminuzione della conta dei neutrofili (104 [33%] su 320 con sugemalimab vs 52 [33%] su 159 con placebo), diminuzione della conta dei globuli bianchi (45 [14%] vs 27 [17%]), anemia (43 [13%] vs 18 [11%]), conta piastrinica ridotta (33 [10%] vs 15 [9%]) e neutropenia (12 [4%] vs 7 [4%]). Eventuali eventi avversi gravi correlati al trattamento si sono verificati in 73 (23%) pazienti nel gruppo Sugemalimab e in 31 (20%) pazienti nel gruppo placebo. Un decesso correlato al trattamento è stato riportato in dieci (3%) pazienti nel gruppo sugemalimab (polmonite con insufficienza respiratoria in un paziente; mielosoppressione con shock settico in un paziente; polmonite in due pazienti; insufficienza respiratoria, dolore addominale, insufficienza cardiaca e polmonite immuno-mediata in un paziente ciascuno; gli altri due decessi hanno avuto una causa non specificata) e in due (1%) pazienti nel gruppo placebo (polmonite e sindrome da disfunzione multiorgano).

Interpretazione

Sugemalimab + chemioterapia ha mostrato un miglioramento della sopravvivenza libera da progressione statisticamente significativo e clinicamente significativo rispetto al placebo più chemioterapia, in pazienti con NSCLC metastatico squamoso e non squamoso precedentemente non trattato, indipendentemente dall’espressione di PD-L1, e potrebbe essere una nuova opzione terapeutica di prima linea per NSCLC metastatico sia squamoso che non squamoso.

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Commento

L’obiettivo del trattamento di prima linea per il carcinoma polmonare avanzato è di ridurre al massimo la mortalità e ritardare la progressione della malattia. Lo studio riportato mostra che tale beneficio è raddoppiato se si aggiunge un inibitore di PD-1 al trattamento standard, ovvero alla chemioterapia. 

Un importantissimo dettaglio è che i benefici di questo trattamento sono stati osservati in tutti i sottogruppi, a prescindere dal sottotipo di patologia tumorale e dei livelli di espressione di PD-L1. Ciò significa che anche i pazienti con livelli di PD-L1 assenti, con NSCLC squamoso e non, possono beneficiare di questa terapia. Inoltre, l’aggiunta di Sugemalimab alla chemioterapia standard non ha mostrato alcun peggioramento degli effetti collaterali rispetto alla sola chemioterapia.

Sugemalimab è un farmaco bio-similare a Keytruda® (pembrolizumab), e siamo lieti di annunciare che di recente (Settembre 2022) il trattamento Keytruda® + chemioterapia è stato approvato in Italia per il trattamento di prima linea del NSCLC metastatico sia squamoso che non squamoso, negli adulti il ​​cui tumore non è positivo per mutazioni di EGFR o per ALK.