Lazertinib: un nuovo anti-TKI per tumori EGFR mutati

Lazertinib: un nuovo anti-TKI per tumori EGFR mutati

E’ recentemente stato pubblicato sull’autorevole LANCET Oncology un’ampio studio internazionale di fase I/II, intitolato:

“Lazertinib in patients with EGFR mutation-positive advanced non-small-cell lung cancer: results from the dose escalation and dose expansion parts of a first-in-human, open-label, multicentre, phase 1–2 study

Autori:

Myung-Ju Ahn, MD,  Ji-Youn Han, MD, Ki Hyeong Lee, MD et al.

Publicato: il 3 Ottobre 2019, DOI: https://doi.org/10.1016/S1470-2045(19)30504-2
I risultati dello studio in questione, ancorché preliminare trattandosi di uno studio di fase1/2, sono tuttavia particolarmente interessanti e sembrano promettere un ulteriore forte sviluppo delle conoscenze e dell’uso del farmaco.  Lazertinib (qui informazioni sulla sua attività biologica) è un nuovo, potente, altamente selettivo, ed irreversibile inibitore della tirosinchinasi dell’ EGFR.  E’ somministrabile per via orale  e capace di attraversare la barriera emato-encefalica, essendo perciò attivo anche sulle metastasi cerebrali.  E’ stato sviluppato dalla casa farmaceutica sudcoreana Yuhan e da questa recentemente concesso in licenza a Janssen Biotech.
Abbiamo ritenuto utile illustrare i risultati dello studio appena pubblicato, perché Lazertinib potrebbe divenire una importante opzione terapeutica, nel prossimo futuro.

Qui sotto l’immagine della pagina di LANCET Oncology contenente l’abstract del lavoro, cliccando sulla quale si più visualizzarlo più comodamente on-line.  Segue la nostra traduzione in italiano dell’abstract e qualche mio personale breve commento.

Lazertinib in pazienti con carcinoma polmonare avanzato non a piccole cellule positivo alla mutazione EGFR: risultati del primo studio sull’uomo, di tipo aperto e multicentrico, su dosi scalari e successiva espansione della dose, di fase 1-2

Introduzione  I pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC), mutato per l’epidermal growth factor receptor (EGFR) e inizialmente trattati con inibitori della tirosina chinasi (TKI) dell’EGFR diventano inevitabilmente resistenti ai farmaci di prima o seconda generazione. In questo studio, abbiamo valutato la sicurezza, la tollerabilità, la farmaco-cinetica e l’attività antitumorale di lazertinib – un TKI EGFR irreversibile, di terza generazione, selettivo per la mutazione in pazienti con NSCLC avanzato che avevano avuto una progressione di malattia dopo una prima terapia con EGFR-TKI.

Metodi   Questo primo studio multicentrico, di fase 1–2  ha avuto tre parti: aumento della dose, espansione della dose ed estensione della dose; qui, riportiamo i risultati sull’aumento della dose e sull’espansione della dose. Lo studio è stato condotto in 14 ospedali in Corea. I pazienti eleggibili avevano un’età pari o superiore a 20 anni e presentavano un NSCLC avanzato con mutazione EGFR attivante, andata in progressione dopo un precedente trattamento con TKI EGFR di prima o seconda generazione, uno definito stato di mutazione T790M, uno stato di validità (ECOG PS) di 0-1, almeno una lesione extra-cranica misurabile, definita in base ai criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST versione 1.1) e un’adeguata funzione d’organo. I pazienti sono stati arruolati in sette coorti di dose escalation, secondo un disegno a rotazione di sei e sono state ampliate cinque coorti. Ai pazienti è stato somministrato lazertinib per via orale 20 mg, 40 mg, 80 mg, 120 mg, 160 mg, 240 mg o 320 mg una volta al giorno in modo continuo in cicli di 21 giorni. Gli endpoint primari erano la sicurezza e la tollerabilità e gli endpoint secondari includevano la risposta obiettiva nei pazienti valutabili. Questo studio è stato registrato su ClinicalTrials.gov, come NCT03046992.  Lo studio di estensione della fase 2 è ancora in corso.

Risultati   Tra il 15 febbraio 2017 e il 28 maggio 2018, 127 pazienti sono stati arruolati nel gruppo di incremento della dose (n = 38) e nel gruppo di espansione della dose (n = 89). Non si sono verificate tossicità limitanti la dose. Non vi è stato alcun aumento dose-dipendente di eventi avversi. Gli eventi avversi più comunemente riportati sono stati rash cutaneo o acne di grado 1-2 (in 38 [30%] su 127 pazienti) e prurito (in 34 [27%]).  Eventi avversi di grado 3 o di grado 4 si sono verificati in 20 (16%) pazienti, essendo la polmonite di grado 3 il più comune evento avverso di grado medio-severo (quattro [3%]). Eventi avversi di grado 3 o 4 correlati al trattamento si sono verificati in quattro (3%) pazienti; eventi avversi gravi correlati al trattamento sono stati riportati in sei pazienti (5%). Non ci sono stati eventi avversi con esito di morte e nessun decesso correlato al trattamento. La percentuale di pazienti che ha ottenuto una risposta obiettiva mediante una valutazione effettuata mediante una revisione centrale indipendente è stata di 69 (54%; IC 95% 46-63) su 127.

Interpretazione
Lazertinib ha dimostrato di possedere un profilo di sicurezza tollerabile e una promettente attività clinica nei pazienti con NSCLC che progrediscono durante o dopo la terapia con EGFR TKI.  I nostri risultati forniscono una logica per ulteriori indagini cliniche.

Finanziamento
Yuhan Corporation.

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Commento:  Uno studio, questo, moderatamente ampio, condotto con rigoroso metodo scientifico.  Vi hanno partecipato diverse istituzioni accademiche, ma di un solo paese: la Corea del Sud, lo stesso paese della compagnia che ha sviluppato il farmaco).

Gli autori sottolineano spesso che i loro risultati si riferiscono ad un farmaco per la prima volta testato sull’uomo.  Il che, mentre dà valore al loro lavoro, deve imporre, per converso, a tutti noi un pò prudenza nel dare per acquisiti i risultati qui discussi.  Il cammino per una completa valutazione clinica non è molto lungo: potrebbero bastare 2 anni o poco più perché Lazertinib (se i futuri studi confermeranno questo risultato) possa diventare una opzione terapeutica in più per chi si trova oggi a lottare con un tumore polmonare EGFR-positivo…

Boves, 19-11-19

Gianfranco Buccheri

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