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"Farmaci Mirati"

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Farmaci mirati

Cosa sono e come funzionano?
Per comprendere cosa sono e come funzionano i farmaci mirati è utile avere una conoscenza di alcune molecole implicate nei fenomeni vitali delle cellule normali e neoplastiche. Purtroppo, l’argomento è estremamente complesso e, nonostante i nostri sforzi, di difficile comprensione. Chi non volesse addentrarsi in una difficile lettura può direttamente andare al fondo di questa pagina dove è fatto un breve riassunto ed è presentata una possibile classificazione dei farmaci mirati di cui tratteremo. Chi, invece, si sentisse pronto per affrontare una vera e propria sfida intellettuale, dovrà preparasi a una lettura molto attenta, magari tenendo aperto il nostro glossario e consultandolo spesso. Per gli stacanovisti che volessero ulteriormente approfondire l’argomento consigliamo Wikipedia alla voce: CARCINOGENESI
Ecco dunque una breve trattazione sulla:

Biologia molecolare dei tumori

Ogni tumore è caratterizzato da alterazioni molecolari che, a loro volta, comportano la presenza di alcune, ben precise caratteristiche biologiche riassumibili in sei grandi gruppi:

1. Autosufficienza per la crescita

Una cellula privata delle sostanze chimiche (molecole) che la nutrono e la stimolano a crescere (i cosiddetti ”fattori di crescita“) va rapidamente incontro ad apoptosi (cioè, a morte programmata). Per questo, acquisire autosufficienza per i fattori di crescita rappresenta un meccanismo fondamentale perché una cellula normale si trasformi in una cellula tumorale. Diverse alterazioni genetiche possono realizzare l’autosufficienza per i fattori di crescita. Per il carcinoma del polmone assumono particolare importanza le alterazioni dell’ EGFR, della proteina Ras e dell’oncogene Myc.

Il recettore del fattore di crescita dell’epidermide (EGFR). Nel polmone normale è presente il recettore del fattore di crescita dell’epidermide o EGFR (anche detto ErbB-1), una proteina posta sulla membrana cellulare di molte cellule bronchiali. Sono tre i meccanismi attraverso i quali le alterazioni dell’ EGFR possono contribuire allo sviluppo del carcinoma del polmone. Il primo meccanismo è la sua iperfunzione a seguito di super-stimolazione esterna (la cosidetta “iperespressione dei ligandi” dell’ EGFR): la continua presenza di molecole in grado di stimolare l’EGFR, benché non sia sufficiente ad innescare da sola il processo di formazione di un cancro (carcinogenesi), porta ad una condizione perpetua di stimolo proliferativo, e induce la moltiplicazione cellulare, incluso quella delle cellule precedentemente mutate. Un secondo meccanismo è quello dell’ “amplificazione” dell’ EGFR. Se il numero di recettori per unità di superficie cellulare aumenta, aumenta di conseguenza la capacità complessiva della cellula di rispondere ad un dato stimolo esterno. Di conseguenza, una cellula che esprime un maggior numero di recettori EGFR è una cellula con una maggiore capacità proliferativa. Il terzo meccanismo è costituito dalle “mutazioni attivanti” dell’ EGFR. Le mutazioni del gene di EGFR possono portare all’indipendenza funzionale del recettore, rendendolo attivo anche in assenza di uno stimolo esterno. Tali mutazioni sono presenti nel 20% dei tumori NSCLC (carcinoma polmonare non a piccole cellule). Ma raggiungono l’ 80% di presenza nei tumori NSCLC che non siano non responsivi alla chemioterapia, nell’adenocarcinoma polmonare, nel sesso femminile e nei soggetti di origine asiatica.

Ras. La proteina Ras rappresenta un altro snodo cruciale nella cascata di eventi che porta alla proliferazione cellulare. Mutazioni della proteina Ras, soprattutto del tipo K-Ras, sono presenti soprattutto nell’adenocarcinoma polmonare. Esse rappresentano, comunque, un’alterazione tipica (15-20%) di tutte le forme di NSCLC. Mutazioni attivanti di K-Ras si associano molto strettamente all’abitudine al fumo di sigaretta e alla resistenza insorta durante il trattamento chemioterapico.

Sistema Myc. Myc è un oncogene, cioè di una parte specifica del DNA (chiamata gene) che codifica la sintesi di una proteina che si trova alla fine della stessa cascata di eventi determinata dalla stimolazione della proteina Ras; ciò significa che una mutazione attivante di Myc o una sua iperespressione mima fisiologicamente l’attivazione Ras. Le alterazioni di Myc sono associate a moltissime forme di cancro, incluso il carcinoma del polmone dove assumono particolare importanza le forme cMYC, MYCn e MYCl. Mentre la mutazione di cMyc è presente in circa il 8-20% delle forme di NSCLS, la mutazione delle ultime due forme rappresenta un meccanismo patogenetico fondamentale nello sviluppo di carcinoma polmonare a piccole cellule.

2. Evasione dalla apoptosi

L’apoptosi può essere definita come morte cellulare programmata che, a differenza dalla necrosi, rappresenta un processo fisiologico e di notevolissima importanza. In ogni tessuto normale, in effetti, esiste un fenomeno di ricambio, per cui le nuove cellule sostituiscono quelle invecchiate che vanno incontro al programma di morte programmata, ovvero alla apoptosi. La regolazione dei processi apoptotici permette il corretto sviluppo dei nuovi tessuti, sacrificando le popolazioni cellulari senescenti o rudimentali. Benché questi processi siano particolarmente evidenti durante l’embriogenesi, l’apoptosi rimane un meccanismo fondamentale anche nell’individuo adulto, soprattutto nell’eliminazione dei linfociti autoreattivi e delle cellule tumorali. Giocoforza, l’acquisizione da parte del tumore della capacità di evadere l’apoptosi, rappresenta uno dei momenti cruciali per la progressione della neoplasia. La perdita della proteina P53 è responsabile della capacità da parte delle cellule neoplastiche di sfuggire all’apoptosi. Nelle cellule normali, la sintesi di P53 avviene a seguito di un danno al DNA (ad esempio, da agenti chimici, radiazioni, stress ossidativo) e determina il blocco del ciclo cellulare, la riparazione del DNA e, in caso di insuccesso, la morte cellulare. Per questo, la p53 è stata denominata guardiana del genoma, in quanto in grado di prevenire l’instaurarsi di danni al DNA o di impedire che questo si propaghi. Alterazioni di p53 nelle cellule dell’epitelio bronchiale con alterazioni di tipo neoplastico sono presenti nel carcinoma polmonare a piccole cellule (>90%) che nel NSCLC (>80%). La Bcl-2 è una proteina che si lega alla membrana esterna dei mitocondri (gli organi della respirazione cellulare), inibendo l’apoptosi. Questo significa che un aumento dell’espressione di bcl-2 nelle cellule neoplastiche consente di evitare l’apoptosi e di aumentare di conseguenza la sopravvivenza cellulare. Benché l’iperespressione di bcl-2 rappresenti un punto patogenetico fondamentale nelle varie forme di leucemia e di linfomi, tale alterazione si riscontra frequentemente (>75%) anche nel SCLC (carcinoma a piccole cellule del polmone). In quest’ultimo tipo di tumori del polmone è sovente riscontrare un’iperespressione di Bcl-2 e una diminuzione funzionale di p53, elementi che, con meccanismo sinergico, sono in grado di promuovere e sostenere l’aggressività del microcitoma (SCLC).

3. Evasione dal blocco della crescita cellulare

Nello sviluppo di in cancro, le cellule cancerogene acquisiscono gradualmente nuove e maggiori capacità proliferative, svincolandosi dal blocco imposto da alcuni geni, denominati per questo geni oncosoppressori. Un tipico esempio di gene oncosoppressore è quello che codifica la sintesi della proteina p53; un ulteriore classico esempio è rappresentato dalla proteina Rb, in grado di controllare diverse tappe del ciclo cellulare.

4. Resistenza al fisiologico processo di invecchiamento cellulare

Fisiologicamente, con il ripetersi dei cicli cellulari, alcune strutture che tipicamente compaiono durante la mitosi (che consiste nel processo di divisione di una cellula in due cellule figlie) si accorciano, testimoniando la fisiologica senescenza cellulare: si tratta dei telomeri. Un enzima chiamato telomerasi (si chiamano enzimi le proteine che facilitano le reazioni chimiche) utilizza continuamente nuovi nucleotidi per cercare di mantenere costante la lunghezza dei telomeri. Da ciò si può dedurre che cellule con una spiccata attività telomerasica, quindi con telomeri costantemente lunghi, possono essere in grado di sfuggire ai normali processi di invecchiamento procedendo verso uno stato di immortalità. Nel carcinoma del polmone è stata ampiamente documentata un’iperattività telomerasica soprattutto nelle fasi precoci del processo neoplastico.

5. Angiogenesi

Numerosi studi condotti sul ruolo dei fattori di crescita per i vasi sanguigni del carcinoma del polmone dimostrano che il fattore principale è il VEGF. È stato inoltre dimostrato che il processo di angiogenesi sostenuto dal VEGF avviene nelle fasi precoci della carcinogenesi del carcinoma del polmone, con pesanti implicazioni sulla storia naturale di queste neoplasie.

6. Invasione e metastatizzazione

Alcuni studi hanno dimostrato che cellule epiteliali bronchiali possono mostrare una perdita dell’inibizione da contatto (l’inibizione da contatto è il fenomeno per cui le cellule, stipate una accanto all’altra, perdono la capacità di muoversi liberamente nel substrato extracellulare), in seguito ad esposizione alla nicotina. Il passo successivo alla perdita dell’inibizione da contatto è rappresentato dall’acquisizione della capacità di invasione tissutale attiva, grazie all’espressione di proteine, come le metallo-proteasi, in grado di demolire la sostanza extracellulare, permettendo alle cellule neoplastiche di farsi strada tra i tessuti. Molte di queste proteine sono responsabili dell’ invasività del carcinoma del polmone. Fra queste, vanno ricordate:

> CRMP-1 Collapsin response mediator protein 1 (proteina che media gli effetti delle collapsine) è una proteina di membrana presente fisiologicamente solo nel tessuto nervoso, dove modula importanti segnali che attivano la crescita neuronale durante lo sviluppo del sistema nervoso. Al di là di questo ruolo fisiologico, la CRMP-1 è stata indagata in quanto espressione di un elevato grado di invasività neoplastica. Per quanto riguarda il carcinoma del polmone, è stata dimostrata una stretta correlazione tra l’espressione di CRMP-1 e la motilità cellulare, con conseguente aumento del grado di invasione e di metastatizzazione.
> Laminina 5 Le laminine sono proteine della sostanza extracellulare, e sono soprattutto presenti nello strato compatto che costituisce la membrana basale che sostiene le cellule epiteliali. Sono formate da catene proteiche alfa, beta o gamma e le le loro differenti combinazioni caratterizzano le diverse forme di laminine espresse nei differenti tessuti dove esplicano differenti funzioni. Infatti, mentre una disfunzione della laminina 2 è responsabile di una forma di distrofia muscolare congenita, la laminina 1 è coinvolta nello sviluppo del sistema nervoso. Le laminine sono dunque il terreno nel quale si sviluppano e si muovono le cellule. Ne consegue che un’alterazione della produzione delle laminine può portare verso un’alterata architettura tissutale e nel caso di un tumore verso un alterato grado di invasività. Alcuni studi hanno identificato nelle alterazioni della laminina 5 una tappa obbligata per l’invasità di molti tipi di tumori. Nel carcinoma del polmone, le ricerche hanno dimostrato che una bassa espressione della laminina 5 porta ad un grado di invasività minore, e si correla con una prognosi migliore.
> Integrine Le integrine sono delle proteine che interferiscono nell’adesione tra le cellule e la matrice extracellulare. In questo senso, sono responsabili della forma e della motilità cellulare, benché possiedano anche la proprietà di influenzare il ciclo cellulare. Circa il ruolo delle integrine sullo sviluppo del tumore del polmone, è emerso che l’invasività tissutale del carcinoma polmonare a cellule squamose, dell’adenocarcinoma polmonare, del carcinoma polmonare a grandi cellule e del carcinoma polmonare a piccole cellule dipende strettamente dall’espressione nel microambiente polmonare di un contesto proteico che preveda la presenza di diversi tipi di integrine.

In breve
Di solito un tumore origina dalla somma di diverse mutazioni nei geni che in qualche modo regolano la crescita della cellula: quelli che la stimolano a moltiplicarsi (protooncogeni, che una volta mutati sono detti oncogeni) e quelli che al contrario rallentano questa attività (geni oncosoppressori). Nei tessuti normali esiste un delicato equilibrio tra queste due funzioni, anche in relazione alle diverse circostanze e fasi della vita. Nei tumori invece si assiste a uno sbilanciamento, col risultato che il numero delle cellule inizia ad aumentare in maniera incontrollata. I geni stimolano o rallentano la riproduzione delle cellule, producendo delle proteine che a loro volta accendono e spengono i recettori, gli interruttori responsabili del risultato finale. Sul processo di crescita del cancro si può quindi interferire teoricamente a uno qualunque di questi livelli: inibendo l’espressione di un oncogene o stimolando quella di un gene oncosoppressore; bloccando un fattore di crescita o impedendogli di legarsi al suo recettore; stimolando il recettore di un fattore soppressore.
Nel tessuto sano esiste poi un normale fenomeno di ricambio, per cui le nuove cellule sostituiscono quelle invecchiate che vanno incontro a un programma di morte programmata, detto apoptosi. In molti tumori questo meccanismo viene meno, per cui le cellule diventano in un certo senso immortali. Anche su questo fenomeno gli scienziati hanno trovato il modo di intervenire.
Infine, altri aspetti importanti per la crescita e la diffusione del tumore, su cui molti ricercatori hanno molto puntato la loro attenzione, sono la capacità del tumore di crearsi una rete di nuovi vasi sanguigni che lo alimenti (angiogenesi) e quella delle cellule maligne di staccarsi dalla massa originaria, infiltrarsi negli spazi extracellulari e raggiungere così organi e tessuti lontani (processo di metastatizzazione).