2015 ASCO Educational Book: eventi avversi della immunoterapia e loro trattamento

2015 ASCO Educational Book: eventi avversi della immunoterapia e loro trattamento

Man mano che la terapia immunoterapica del cancro al polmone si va facendo sempre più comune, si avverte il bisogno di conoscere in maniera approfondita gli effetti collaterali di queste terapie e la possibilità di trattarli efficacemente.  Per questa ragione abbiamo deciso di tradurre in italiano un testo, altamente qualificato, sull’argomento.

Due o tre caveat, prima della lettura:

  1.  Il testo è stato scritto non esattamente ieri, e dunque potrebbe essere non molto aggiornato rispetto alle ultime esperienze/conoscenze;
  2. Il testo è scritto da un medico per altri medici e dunque non è certamente di facile comprensibilità. Nonostante ciò, abbiamo preferito un testo super-specialistico e certamente autorevole, oltre che ben documentato, ad informazioni generiche, ed a volte imprecise;
  3. Il testo è stato scritto da uno specialista di terapia medica del melanoma in cui si fa largo uso dell’anticorpo monoclonale Ipilumab.  Poiché era troppo sbilanciato nei confronti di questo anticorpo (praticamente inutilizzato nel cancro del polmone se non a livello sperimentale), abbiamo deciso di omettere parte delle informazioni riguardanti lo stesso per non appesantire troppo la lettura.

Chi volesse riferirsi al testo originale, lo troverà a questo link: http://meetinglibrary.asco.org/record/106336/edbook

2015 ASCO Educational Book
Managing Immune Checkpoint-Blocking Antibody Side Effects

 

Gestione degli effetti collaterali degli anticorpi bloccanti il controllo immunitario

Autore:

Michael A. Postow, MD

Melanoma e Immunotherapeutics Oncology Service, Memorial Sloan Kettering Cancer Center, 300 East 66th St., New York, NY 10065; e-mail: postowm@mskcc.org.

Il sistema immunitario svolge un ruolo importante nel controllo e nell’eradicazione del cancro. Recentemente, alcune strategie che aumentano la funzionalità delle cellule T, bloccando la regolazione negativa di alcuni sui componenti chiamati “checkpoints” (punti di controllo), hanno portato ad un notevole successo nel trattamento dei pazienti con differenti tipi di tumore. Il CTLA-4 è stato il primo punto di controllo delle cellule T ad essere stato clinicamente attaccato e l’Ipilimumab, un anticorpo anti-CTLA-4, è stato approvato dalla FDA per i pazienti con melanoma avanzato, sulla base di un chiaro beneficio globale di sopravvivenza1,2  Un secondo punto di controllo immunitario, noto come PD-1, e il suo “ligando” chiamato PD-L1, sta dimostrando anch’esso una incredibile potenzialità come un obiettivo terapeutico. Il Nivolumab e il Pembrolizumab (anticorpi bloccanti il PD-1) sono stati approvati dalla FDA per i pazienti con melanoma avanzato.3,4   Il Nivolumab e il Pembrolizumab, e gli altri anticorpi monoclonali che mirano all’asse PD-1, sono efficaci in tumori come il carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC), il cancro delle cellule renali, il cancro della vescica e il linfoma di Hodgkin.5-9

Anche se questi anticorpi possono essere associati a notevoli benefici terapeutici, aumentando la funzione del sistema immunitario, il blocco del controllo immunitario può portare ad effetti collaterali infiammatori chiamati eventi avversi correlati all’immunizzazione (irAEs). Gli irAEs possono influenzare qualsiasi sistema dell’organo, ma in genere coinvolgono i sistemi cutanei, gastrointestinali, epatici e endocrini. L’uso temporaneo di farmaci immunosoppressivi può sopprimere questi effetti collaterali senza eliminare la possibilità di una risposta antitumorale favorevole.

Questa revisione della letteratura si concentra sugli irAE associati ad anticorpi che bloccano il punto di controllo immunitario, PD-1, e gli anticorpi che bloccano il ligando di PD-1 / PD-L1.  Questi agenti sono stati studiati più ampiamente nei pazienti con melanoma, e l’esperienza e le raccomandazioni si basano principalmente sui dati ottenuti da studi che coinvolgono pazienti con melanoma. Tuttavia, i principi di riconoscimento e gestione dell’IRAE sono sostanzialmente gli stessi per tutti tipi di tumore e diventeranno sempre più importanti via via che l’uso di questi anticorpi continuerà ad espandersi.

TIPI DI EVENTI AVVERSI IMMUNO-MEDIATI E LORO TRATTAMENTO

Irritazione cutanea e mucosa

La tossicità dermatologica è più comune evento avverso associato all’uso di inibitori del punto di controllo immunitario e, tipicamente, ha l’insorgenza più precoce (Figura 1).10

Comparsa nel tempo ed intensità degli eventi avversi dall’inizio della terapia

Gli anticorpi che bloccano il checkpoint PD-1 / PD-L1 possono provocare tossicità dermatologica e delle mucose (mucosite orale e bocca secca).  In uno grosso studio di fase I sul Nivolumab, il 6,5% dei pazienti presentava sintomi di bocca secca; un paziente aveva sintomi severi di disidratazione della mucosa orale (grado 3).13  I farmaci topici contenenti corticosteroidi o la lidocaina possono trattare questo sintomo in modo efficace. Poiché molti pazienti con questo tipo di problema possono ricevere trattamenti immunosoppressivi concomitanti, per il trattamento di un altro irAE, la stomatite può non essere dovuta semplicemente a candidosi (mughetto), che va riconosciuta a sé e trattata con farmaci specifici.

Diarrea / COLITE

La diarrea è comune nei pazienti sottoposti a trattamento con anticorpi bloccanti il checkpoint immunitario. Tuttavia, vi è un’incidenza molto più elevata di diarrea nei pazienti che ricevono anticorpi anti-CTLA-4 in confronto a quelli destinati al trattamento del checkpoint PD-1 / PD-L1.

Quando si considera il verificarsi di questo tipo irAE, è importante distinguere la diarrea (aumento della frequenza delle feci) dalla colite (dolore addominale, segni radiografici o endoscopici dell’infiammazione del colon).

La diarrea / colite a seguito di blocco CTLA-4 è più comune di quella che si verifica in caso di blocco PD-1 / PD-L1. Il tasso di diarrea di grado severo (3/4) nei pazienti trattati con agenti PD-1 / PD-L1 è molto basso (da 1% a 2%).8,13,16   

Quando un paziente presenta con diarrea lieve, i medici dovrebbero considerare altre eziologie che possono essere responsabili della stessa, come l’infezione da Clostridium difficile o altri agenti patogeni batterici / virali. I pazienti devono essere consigliati di mantenere l’idratazione orale. Alcuni medici ritengono che la dieta e gli agenti antimotilità intestinale consigliati dall’Associazione Dietetica Americana (difenossilato orale HCl e atropina solfato 4 volte al giorno) possano essere utili. Se i sintomi persistono per più di 3 giorni, o aumentano e / o non si identificano facilmente cause infettive, è necessario utilizzare corticosteroidi orali o intravedessi.

Nei casi gravi o nelle situazioni in cui i sintomi non migliorano con i corticosteroidi orali può essere necessaria l’ospedalizzazione per la somministrazione di corticosteroidi endovenosi, l’idratazione parenterale e il controllo degli elettroliti.  La colonscopia non è necessariamente indicata, a meno che la diagnosi non sia chiara. Se i corticosteroidi per via endovenosa (fino a 2 mg / kg di metilprednisolone due volte al giorno) non portano alla risoluzione dei sintomi, infliximab (Remicade, Janssen) a una dose di 5 mg / kg ogni 2 settimane può essere utile.18-20  L’uso di infliximab in questa condizione si basa sul suo utilizzo nei pazienti con malattie infiammatorie intestinali.21  In casi molto rari, la colite può provocare perforazioni intestinali che possono richiedere la colostomia.

Purtroppo, non esistono trattamenti comprovati per prevenire la comparsa di diarrea. In uno studio, l’uso profilattico del corticosteroide budesonide non è risultato essere utile.22 Tuttavia, alcuni medici ritengono che il budesonide possa essere utile nel trattamento precoce di sintomi lievi diarrea, a genesi non infettiva, che persistano dopo 2 o 3 giorni di modificazioni dietetiche e uso di agenti farmacologici in grado di ridurre la motilità intestinale.

Epatotossicità

L’epatite, associata ad elevazioni degli enzimi aspartato aminotransferasi (AST), aminotransferasi (ALT) e meno comunemente, della bilirubina totale, si riscontra occasionalmente nei pazienti trattati con blocco del checkpoint immunitario. Sebbene la maggior parte degli episodi sono caratterizzati solo da anomalie di laboratorio asintomatiche, alcuni pazienti possono avere febbre.  In grandi studi clinici di anticorpi anti-PDI, i tassi di epatite erano piuttosto bassi (al di sotto del 5%) e una tossicità severa (di grado 3/4) era ancora più rara.3,13,16 I pazienti che sviluppano l’epatite lo fanno, più frequentemente, intorno alla 8-12 settimana dopo l’inizio del trattamento, anche se possono anche esservi eventi precoci o ritardati (Fig. 1) .10 I risultati radiografici non sono tipici. Nei casi gravi, tuttavia, i risultati sulle scansioni TC possono comprendere epatomegalia lieve, l’edema periportale o la linfoadenopatia periportale.25 Le biopsie epatiche hanno descritto modifiche patologiche che includono grave epatite panlobulare, con infiltrato perivenulare prominente ed endotelite, o una infiltrazione prevalentemente biliare con lieve interessamento portale monocitario dei dotti biliari.25,26  La funzione epatica (transaminasi e bilirubina) deve essere monitorata prima di ogni dose dell’immunoterapico. Se aumentano AST e ALT, dovrebbero prima essere escluse le cause virali e le altre cause di epatite indotte da farmaci. Come per il trattamento di altri disturbi, se una causa alternativa non è ovvia, è necessario istaurare un rapido trattamento con corticosteroidi. In rari casi, elevazioni in AST e ALT sono steroide-refrattarie e 500 mg ogni 12 ore di Micofenolato Mofetile Teva orale può essere utile.   A differenza dei pazienti con diarrea / colite, infliximab non deve essere somministrato a pazienti con epatite perché l’infliximab ha un rischio di epatotossicità. L’epatite può persistere per un certo periodo di tempo e richiedere l’uso prolungato o ripetuto di un corticosteroide (minimo 3 settimane) e / o un’immunosoppressione aggiuntiva.

Endocrinopatia

Eventi avversi correlati alla terapia immunitaria possono colpire la ghiandole pituitaria, il surrene e la tiroide.  I sintomi sono spesso non specifici, e fra questi vi è la nausea, il mal di testa e la stanchezza. L’incidenza di endocrinopatia è difficile da determinare con precisione a causa dei metodi variabili di valutazione, diagnosi e monitoraggio utilizzati nei diversi studio clinico. Tuttavia, l’ipofisite (infiammazione ipofisaria) e l’ipotiroidismo sono le endocrinopatie più comuni. In caso di ipofosite, tutti o solo alcuni degli ormoni rilasciati dall’ipofisi può essere interessati con una riduzione dei livelli circolanti di ormone adrenocorticotropico [ACTH], ormone stimolante della tiroide [TSH], ormone stimolante del follicolo, ormone luteinizzante, ormone della crescita, prolattina. Tipicamente, l’ipofisite è diagnosticata con sintomi clinici di affaticamento e mal di testa, e confermata con esami radiologici (aumento e allargamento della pituitaria30,31) e test biochimici di funzione ipofisaria (basso ACTH e TSH). I test biochimici associati all’ipofisite sono distinti dall’insufficienza surrenale primaria (basso cortisolo o test di inappropriata secrezione del cortisolo, ACTH elevato) e ipotiroidismo primario (basso tasso libero T4, alto TSH). In caso di ipofisite, alcuni medici hanno suggerito che una somministrazione di alte dosi di corticosteroidi (1 mg / kg di prednisone al giorno), somministrati durante la fase acuta, possano invertire il processo infiammatorio e prevenire la necessità di una sostituzione ormonale a lungo termine. In quasi tutti i pazienti, tuttavia, è necessario un supplemento ormonale a lungo termine a causa dell’ipotiroidismo secondario (trattato con levotiroxina) o dell’ipoadrenalismo secondario (trattato con dosi di sostituzione di idrocortisone, tipicamente 20 mg ogni mattina e 10 mg ogni sera). Alcuni autori sostengono che il trattamento di sostituzione possa essere sospeso con successo nel tempo, ma questo è probabilmente l’eccezione.32  I meccanismi immunologici dell’ipofisite sono sconosciuti, ma possono essere correlati allo sviluppo di anticorpi contro la ghiandola pituitaria, e successiva attivazione del complemento.33  Si ritiene che l’ipotiroidismo si verifichi molto più di quanto non si verifiche l’ipertiroidismo. Quando i pazienti sono valutati per la stanchezza che è probabilmente il risultato di endocrinopatia, è importante distinguere l’ipotiroidismo primario (basso tasso libero T4 e alto TSH) dall’ipofisite, che può causare ipotiroidismo secondario (bassa T4 e bassa TSH). La gestione dell’ipotiroidismo comporta la sostituzione con l’ormone tiroideo (levothyroxine).

L’endocrinopatia più grave è una crisi surrenalica acuta associata a disidratazione, ipotensione e squilibri elettrolitici come ipercalemia e iponatemia. Quando ciò si verifica, è necessario il trattamento con corticosteroidi per via endovenosa e l’immediato ricovero. La consultazione con un endocrinologo, l’idratazione aggressiva e la valutazione della sepsi è fondamentale. La frequenza dell’endocrinopatia nei pazienti trattati con agenti PD-1 / PD-L1 non è ancora nota, ma può differire da quelli osservati con blocco CTLA-4. L’ipofisite è stata raramente descritta negli studi su bloccanti del sistema PD-1, nei pazienti con melanoma avanzato.3,13  I disturbi della tiroide sono stati descritti in meno del 10% dei pazienti.3,16 Alcuni casi tuttavia possono essere gravi.34

ORGANI MENO FREQUENTEMENTE INTERESSATI

Polmone

Sono state osservate diverse condizioni infiammatorie polmonari nei pazienti trattati con ipilimumab, compresa la sarcoidosi,35,36 e la polmonite infiammatoria.37  La polmonite è stata descritta anche nei pazienti trattati con agenti bloccanti il PD-1 (<10%)3,5,16,38, con occasionale conseguenze fatali nelle prime sperimentazioni cliniche.5 In qualsiasi paziente che presenti sintomi polmonari, come una nuova tosse o dispnea, la polmonite dovrebbe essere considerata e valutata con esami di imaging. Nei casi moderati o severi occorre eseguire una broncoscopia per escludere le cause infettive, prima di iniziare l’immunosoppressione. Nei casi gravi, il trattamento dovrebbe consistere in alte dosi di corticosteroidi, come 2 mg / kg di metilprednisone endovenoso. Ulteriori immunosoppressioni con infliximab, micofenolato mofetile o ciclofosfamide sono ragionevoli.

Occhio

L’incidenza della tossicità oftalmologica nei pazienti trattati con blocco PD-1 / PD-L1 è poco nota, ma è probabilmente un effetto collaterale raro. I sintomi della tossicità oftalmica includono fotofobia, dolore, secchezza degli occhi e visione offuscata.39  Si consiglia la consultazione di un oftalmologo e può essere utile il trattamento con corticosteroidi intraoculari topici come una sospensione  l’1% di prednisolone acetato. I corticosteroidi orali possono essere usati per casi più gravi (grado 3/4 o refrattario).

Rene

Molti reports di casi clinici isolati hanno descritto i pazienti trattati con immunoterapici che abbiano sviluppato un’insufficienza renale ritenuta correlata al trattamento. Le analisi istopatologiche delle biopsie renali hanno descritto diversi processi patologici, tra cui la nefrite interstiziale granulomatosa acuta40 e la nefropatia membranosa lupica.41  Il trattamento con corticosteroidi orali o intravenosi in questi casi è stato associato al miglioramento della funzionalità renale.42,43,16,44

Pancreas

Il monitoraggio di routine dei valori di amilasi e lipasi in pazienti altrimenti asintomatici trattati con blocco del checkpoint è non consigliato. Allo stesso modo, i corticosteroidi non sono indicati nei pazienti con elevazioni asintomatiche in amilasi / lipasi senza altri sintomi di pancreatite. Tuttavia, quando la sindrome da pancreatite è clinicamente sospetta, amilasi e lipasi dovrebbero essere controllate, in quanto la pancreatite associata al blocco di PD-1 è stata ampiamente segnalata.38,45 L’elevato tasso di elevazioni ematiche asintomatiche in amilasi / lipasi hanno un significato clinico incerto in quanto questi pazienti non hanno soddisfatto i criteri diagnostici per la pancreatite.46

Sindromi neurologiche

Questi includono la sindrome da encefalopatia reversibile posteriore, la meningite asettica48, la neuropatia enterica49 e la mielite trasversale. I casi di sindrome di Guillain-Barré sono particolarmente importanti51 perché è stato descritto un caso di morte iatrogena.52  Come per le altre irAE, i corticosteroidi possono essere utili. In consultazione con un neurologo può essere considerata la plasmaferesi e l’immunoglobulina endovenosa.

Sindromi ematologiche

L’aplasia delle cellule del sistema eritropoietico,53 la neutropenia,54 e l’emofilia acquisita55 sono state descritte in questi pazienti, come la trombocitopenia.56  Anche qui, l’approccio standard rimane l’immunosoppressione iniziale con i corticosteroidi. In alcuni casi può essere necessaria una biopsia del midollo osseo, in particolare quando la diagnosi rimane poco chiara.

Conclusioni

L’inibizione del punto di controllo immunitario CTL-4 e PD-1 / PD-L1 ha migliorato drammaticamente la cura dei pazienti con molti tumori avanzati. Il trattamento è associato a irAE tipicamente transitori, ma alcuni casi possono essere gravi e persino fatali. L’identificazione rapida di questi effetti secondari e l’inizio dell’immunosoppressione sistemica possono migliorare i risultati senza compromettere l’efficacia dell’inibizione del controllo immunitario. Sebbene non esistano dati prospettici per guidare le raccomandazioni per il miglior trattamento specifico immunosoppressivo, si raccomanda l’adesione a linee guida stabilite basate sull’esperienza clinica collettiva. L’esperienza clinica con gli inibitori del punto di controllo immunitario, in una varietà di condizioni di malattia e in combinazioni nuove, infine, rafforzerà la conoscenza e la gestione di irAE e offrirà l’opportunità di ottenere il pieno potenziale terapeutico di questa promettente modalità di trattamento.

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