Farmaci mirati

Farmaci e cancro, lo sviluppo della biologia molecolare

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Premessa

PROGETTO “FARMACI MIRATI”

  1. Introduzione

Nell’ultimo decennio, la terapia medica del cancro al polmone ha fatto grandi passi in avanti. E ciò grazie all’esplodere di nuove conoscenze di biologia tumorale e al conseguente sviluppo ed utilizzo di nuovi farmaci ad azione non tossica per il DNA delle cellule (come sono i chemioterapici), ma mirata a specifici “target” molecolari (target è una parola inglese, ormai entrata nell’uso corrente, che sta per ”bersaglio/bersagli”).

Il classico tipo di target sfruttato dai nuovi farmaci mirati sono alcune molecole, poste sulla superficie delle cellule, che ne determinano lo sviluppo e la crescita. Tali molecole possono essere iperfunzionanti in alcuni tipi di tumore, determinandone l’aggressività. I farmaci mirati di questo tipo bloccano l’azione delle molecole favorenti la crescita neoplastica, specie se abnormemente funzionanti.

Altri target sono alcune molecole presenti sulla superficie delle cellule tumorali, ma anche sulla superficie di molte cellule normali dell’organismo.  In questo caso ci riferiamo alla proteina nota come programmed death (PD): è la proteina della morte programmata, che consente alle cellule normali di “suicidarsi” in caso di gravi lesioni incompatibili con la vita. La prima di queste proteine (la PD1) si trova appunto sui linfociti T attivati (T Killer) e il tumore la sfrutta, attivandola con una sua molecola chiamata ligand del PD1 (PD-L1) che, posta sulla superficie delle cellule tumorali interagisce con essa, uccidendo così il linfocita armato contro se stesso. In tal modo il tumore sfugge all’immunità cellulare e può continuare a crescere. Negli ultimissimi anni, sono stati sviluppati numerosi farmaci (anticorpi monoclonali), mirati alle proteine PD1 e PD-L1, che sono in grado di evitare il blocco delle normali difese immunitarie contro il tumore.  Anche questi sono farmaci mirati.

Molti farmaci mirati son già entrati nella pratica medica, molti altri sono vicini alla approvazione per l’uso terapeutico, molti di più sono ancora in fase sperimentale e potrebbero rivoluzionare il quadro terapeutico attuale… Vi sono molte potenzialità e tantissime aspettative in questo settore di frontiera!… E, soprattutto, sete di sapere da parte di chi è ammalato e ha bisogno subito di ciò che di meglio offre la ricerca.

Allo stato attuale, le notizie reperibili su Internet sono assai frammentarie e di difficile comprensibilità, e soprattutto sono relative a conoscenze che riguardano ogni tipo di tumore… Il presente progetto, che intende realizzare e poi mantenere online una rubrica sui nuovi farmaci specializzata alla terapia del cancro del polmone, è stato proposto alla Fondazione CRT di Torino che ci ha concesso un primo finanziamento e, successivamente, un secondo per l’ aggiornamento concluso il 20/6/2016.

Grazie FONDAZIONE CRT!!….  ALCASE Italia ti deve molto.

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2. Metodologia:

  1. Raccolta dei dati e loro sintesi in una scheda farmacologica di 2-3 pagine per ciascuno dei farmaci già reperibili sul mercato (e prescrivibili -con l’indicazione “cancro del polmone”- a spese del Servizio Sanitario Nazionale) e per gli altri già giunti in fase avanzata di sperimentazione sul cancro del polmone, o regolarmente prescrivibili per altri tumori ma con, al loro attivo, alcune significative esperienze nell’ambito oncologico polmonare. In pratica, si è recuperato, analizzato e valutato il contributo conoscitivo di diverse centinaia di “abstract” reperibili nella Banca Dati di Medicina PubMed. In molti casi, è stato necessario leggere il report completo degli studi.
  2. Sintesi, per ciascuna scheda farmacologica, delle informazioni così reperite. In particolare, si sono utilizzati i seguenti capitoli:
    – nome del principio attivo, nome commerciale (quando presente), compagnia farmaceutica produttrice, indicazione approvata dal SSN (quando presente);
    – caratteristiche chimiche, farmacologiche e meccanismo d’azione,
    – modalità di somministrazione,
    – attività antitumorale in generale,
    – attività antitumorale specifica per il cancro del polmone,
    – indicazioni cliniche,
    – effetti tossici e collaterali,
    – link a nostri precedenti articoli e report riguardanti il farmaco in questione,
    – letture consigliate (ovvero, uno o due link alle migliori pagine reperibili sullo stesso argomento in Internet).
    3. Completate le schede, queste sono state poste online in questa pagina.
    4. Creazione di un’area di discussione per il futuro aggiornamento dei dati (mediante l’aggiunta di nuovi “post” ad opera del responsabile medico del progetto) e per l’interazione e la discussione col pubblico.

ALCASE Italia e il sottoscritto si augurano di aver reso, in tal modo, un servizio utile ai tanti malati di cancro del polmone e a quanti, loro amici e familiari, sono ugualmente interessati a questi temi.
Dott. Gianfranco Buccheri

Schede farmaci

Piccole molecole

(ULTIMO AGGIORNAMENTO: gennaio 2017)

› Afatinib Nome commerciale “Giotrif”, sviluppato dalla Boehringer-Ingelheim, è stato approvato per il trattamento dei tumori polmonari non a piccole cellule (NSCLC) con mutazione EGFR, sia dalla agenzia del farmaco europea, l’ EMA, che dall’americana FDA.
link CONSULTA LA SCHEDA : Afatinib

› Alectinib (nome commerciale Alecensa) è stato approvato in  Giappone, nel luglio del 2014, per il trattamento del cancro del polmone non a piccole cellule, non operabile o recidivante, ALK-positivo e nel dicembre del 2015 dalla FDA americana per i pazienti con tumore ALK-positivo che non rispondono più o non tollerano il trattamento standard con Crizotinib (Xalkori). L’agenzia del farmaco europea EMA lo ha in valutazione dal 5/10/15, ma non si è ancora espressa.
linkCONSULTA LA SCHEDA : Alectinib

› Apatinib è un inibitore selettivo del fattore di crescita vasculo-endoteliale (VEGF ), che ha mostrato una capacità di inibizione selettiva per il recettore 2 (VGFR2) in diversi tipi di tumori umani incluso il carcinoma gastrico e mammario, l’epatocarcinoma e il carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC).
linkCONSULTA LA SCHEDA: Apatinib

› Bortezomib (Velcade ®) è un inibitore proteosomico (i proteomi sono complessi cellulari che spezzano le proteine) in grado di indurre l’apopotosi. E’ approvato per il trattamento del mieloma multiplo che non risponde ad altre cure. Ma è anche moderatamente attivo nel NSCLC.
linkCONSULTA LA SCHEDA: Bortezomib

› Brigatinib: una nuova promessa per il NSCLC ALK+ già trattato con Crizotinib e divenuto a questo resistente…

linkCONSULTA LA SCHEDA: Brigatinib

› Cediranib (Recentin), noto come AZD2171, sviluppato dalla casa farmaceutica AstraZeneca, è un potente inibitore dei recettori del fattore di crescita vasculo-endoteliale (VEGFR). E’ ancora da considerarsi farmaco sperimentale, potenzialmente utile in diversi tumori umani, incluso il carcinoma non a piccole cellule del polmone (NSCLC).
linkCONSULTA LA SCHEDA: Cediranib

› Ceritinib.
Il Ceritinib (Zykadia ®, noto anche come LDK378) è un potente inibitore ALK (ovvero agisce su tumori che presentano variazioni dell’enzima chiansi del linfoma anaplastico, come la traslocazione EML4-ALK). In uno studio di fase I, è stata osservata una “fenomenale” attività anti-tumorale in tumori non a piccole cellule del polmone (NSCLC) ALK-positivi, in via di conferma in studi clinici di fase II e III in corso.
linkCONSULTA LA SCHEDA: Ceritinib

› Crizotinib. Il Crizotinib è indicato per il trattamento di pazienti adulti pretrattati per carcinoma polmonare non a piccole cellule (Non-small Cell Lung Cancer, NSCLC) positivo per ALK (chinasi del linfoma anaplastico) in stadio avanzato e gode della rimborsabilità da parte del SSN
link CONSULTA LA SCHEDA: Crizotinib

› Dabrafenib (Tafinlar ®) è approvato per il melanoma metastatico. Anche nel cancro del polmone con mutazione BRAF V600E riduce la divisione delle cellule tumorali e inibisce la crescita. Designato in gennaio 2013 come farmaco in corsia preferenziale per l’approvazione dalla FDA.
linkCONSULTA LA SCHEDA Dabrafenib

› Dacomitinib
. Il Dacomitinib (PF-00299804) è un farmaco sperimentale, allo stato non ancora approvato da alcuna agenzia governativa per l’uso umano. Si tratta di un inibitore irreversibile delle tirosinchinasi di tutti i recettori HER: HER-1 (EGFR), HER-2 e HER-4.
linkCONSULTA LA SCHEDA Dacomitinib

› Erlotinib (Tarceva ®) è indicato nel trattamento di prima linea dei pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) localmente avanzato o metastatico con mutazioni attivanti dell’EGFR.
link CONSULTA LA SCHEDA Erlotinib

› Everolimus (Afinitor ®) è approvato per la terapia dei pazienti con cancro renale e per l’astrocitoma subependimale a cellule giganti. Ma è stato studiato anche nel carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC). Questa piccola molecola inibisce l’enzima mTOR chinasi.
linkCONSULTA LA SCHEDA Everolimus

Gefitinib (Iressa ®) attacca la tirosinchinasi del recettore del fattore di crescita epidermoidale (EGFR) ed è approvato per il trattamento del NSCLC.
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› Imatinib
(Glivec ®) è un farmaco approvato per il trattamento della leucemia mieloide cronica, e i tumori stromali gastrointestinali. E’ stato utilizzato anche in altri tipi di cancro. Nel cancro del polmone è stato usato soprattutto nello SCLC, ma con scarsi risultati.
linkCONSULTA LA SCHEDA Imatinib

› Lorlatinib è un farmaco disponibile per via orale che blocca l’attività di ROS1 e ALK. Interessante la sua capacità di re-sensibilizzazare al Crizotinib.

linkCONSULTA LA SCHEDA Lorlatinib

› Nintedanib (Vargatef™) è un triplo inibitore orale dell’angiochinasi che attacca tre recettori: il recettore del fattore di crescita dei fibroblasti (FGF), il fattore di crescita derivato dalle piastrine (PDGFR), e quello, meglio noto, del fattore di crescita vasculoendoteliale (VEGFR).
linkCONSULTA LA SCHEDA Nintedanib

Osimertinib (AZF9291, Tagrisso ™). E’ un  inibitore di 3° generazione della tirosinchinasi che ha come bersaglio le forme mutanti dell’EGFR, inclusa la mutazione T790M.  Risparmia l’EGFR non mutato dei tessuti sani.
linkCONSULTA LA SCHEDA Osimertinib

Rociletinib (CO-1686) è un farmaco sperimentale, non ancora approvato da alcuna agenzia governativa per l’uso umano. Si tratta di un inibitore irreversibile delle tirosinchinasi che ha come bersaglio le forme mutanti dell’EGFR, inclusa la muazione T790M. Risparmia l’EGFR non mutato dei tessuti sani.
linkCONSULTA LA SCHEDA Rociletinib

› Sorafenib (Nexavar®) è anche una piccola molecola inibitrice di diverse tirosinchinasi, approvata per il trattamento del carcinoma renale avanzato e per alcuni casi di epatocarcinoma. Una delle chinasi che il Sorafenib blocca è quella del fattore di crescita vascolare VEGF, il che ferma lo sviluppo di nuovi vasi intratumorali (azione antiangiogenetica).
linkCONSULTA LA SCHEDA Sorafenib 

› Sunitinib (Sutent®) è un’altra piccola molecola che inibisce il fattore di crescita vascolare VEGF.
linkCONSULTA LA SCHEDA Sunitinib

› Vandetanib (Zactima ™). Il Vandetanib è un farmaco orale, con monosomministrazione giornaliera, che inibisce l’angiogenesi tumorale e la proliferazione delle cellule neoplastiche di un’ampia gamma di tumori umani. Il Vandetanib è un potente e selettivo inibitore delle tirosinchinasi associate al recettore del fattore di crescita angio-endoteliale (VEGFR), al recettore del fattore di crescita epidermoidale (EGFR) e al RET (REarranged during Transfection). E’ stato usato con successo nel trattamento del NSCLC.
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Anticorpi Monoclonali

(ULTIMO AGGIORNAMENTO: gennaio 2017)

Diversi anticorpi monoclonali sono in via di sviluppo. Quelli già ampiamente testati ed approvati per l’uso umano sono:

Atezolizumab agisce come immunomodulatore, bloccando il ligando della proteina della morte cellulare programmata: noto come PD-L1. Più in particolare, l’Atezolizumab blocca l’interazione fra PD-L1 e PD-1, il che determina una normale proliferazione ed infiltrazione del tumore da parte delle cellule immunitarie e una maggiore attivita del sistema immunitario.
linkCONSULTA LA SCHEDA Atezolizumab

Bevacizumab (Avastin®) attacca il fattore VEGF, impedendo la neoangiogenesi. E’ approvato per il trattamento del cancro del colon, della mammella, e per il NSCLC.
linkCONSULTA LA SCHEDA Bevacizumab

Cetuximab Erbitux®) blocca il recettore EGFR. E’ approvato per l’uso nel cancro del colon e nel carcinoma della testa e collo. E’ possibile che presto venga approvato anche per il NSCLC.
linkCONSULTA LA SCHEDA Cetuximab

› Ipilimumab è un anticorpo monoclonale, già approvato per il trattamento del melanoma, che recentemente riscuote molto interesse anche per il trattamento del carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) e del tumore del polmone a piccole cellule (SCLC)

linkCONSULTA LA SCHEDA Ipilimumab

› Durvalumab Immunomodulatore, blocca la proteina PD-L1 (Programmed cell death ligand 1), un recettore co-inibitorio espresso dalle cellule tumorali, necessario per eludere la sorveglianza immunitaria. Segnalata una significativa attività anti-tumorale nel cancro del polmone non a piccole cellule (NSCLC), ed in vari altri tumori.
linkCONSULTA LA SCHEDA Durvalumab

Nivolumab Immunomodulatore, blocca la proteina PD-1 (Programmed cell death 1), un recettore co-inibitorio espresso dai linfociti T attivati, necessario per eludere la sorveglianza immunitaria. Segnalata una significativa attività anti-tumorale nel cancro del polmone non a piccole cellule (NSCLC), nel melanoma e nel cancro del rene.
linkCONSULTA LA SCHEDA Nivolumab

Necitumumab è una macromolecola (anticorpo monoclonale IgG1, completamente umano), che agisce legandosi e bloccando il ligando del recettore EGFR. Un ampio studio di fase III, studio SQUIRE, ha dimostrato una significativa attività anti-tumorale nel cancro del polmone non a piccole cellule (NSCLC), variante a cellule squamose (Sq-NSCLC).
linkCONSULTA LA SCHEDA  Necitumumab

Pembrolizumab (Keytruda ®), immonomodulatore. Come il Nivolumab, blocca la proteina PD-1 (Programmed cell death 1), un recettore co-inibitorio espresso dai linfociti T attivati, necessario per eludere la sorveglianza immunitaria. Segnalata una significativa attività anti-tumorale nel melanoma e nel cancro del polmone non a piccole cellule (NSCLC).
linkCONSULTA LA SCHEDA Pembrolizumab

Trastuzumab (Herceptin®) attacca i recettori Her2/neu (noti anche come ErbB2), espressi in alcuni ti pi di cancro mammario. Ma è stato usato con successo anche nel NSCLC.
linkCONSULTA LA SCHEDA Trastuzumab